Panama var en naturlig mötesplats mellan ett flertal av de största centralamerikanska civilisationerna tack vare landets läge. 1502 erövrades Panama av spanjorerna, och slaveri och nya sjukdomar utplånade majoriteten av de stammar som levde i området. Panama var en del av spanska imperiet ända från upptäckten av Amerika under 1500-talet fram till 1821. Därefter tillhörde Panama Colombia fram till 1903 då de, på amerikanskt initiativ, blev en självständig stat.
USA har haft stort ekonomiskt och politiskt inflytande över Panama ända sedan självständigheten, samtidigt som militärt och civilt styre växlat i landet. Panama kanalzonen — en 16 kilometer bred landremsa på var sida kanalen — befästes av USA:s armé och själva kanalen byggdes av amerikanska ingenjörstrupper mellan 1904 och 1914. 1977 beslutade man att kanalen och zonen skulle överföras från amerikansk kontroll till Panama den 31 december 1999. Idag drivs kanalen av Panama Canal Authority.
Konstruktionen av Panamakanalen är bland de största och svåraste ingenjörsprojekten någonsin och närmare 30 000 arbetare uppskattas ha dött under upprättandet. Kanalen har ett mycket stort inflytande på sjöfarten, eftersom fartyg inte längre behöver fara den långa resan via Sydamerikas sydspets. Panamakanalen och det unika monetära systemet baserat på USD har lett Panama till att idag vara ett center för internationell handel, bankverksamhet och sjöfart.